婴儿临床试验：父母会认为风险值得吗？

玛丽-路易莎·普里奥特萨（Maria-Luiza Prioteasa）的新生宝宝莎拉（Sarah）还不到十天大时，她就开始担心有些不对劲。莎拉体重减轻了，而且有持续的尿布疹。六周大的时候，莎拉仍然没有增重。随后，她患上了抗生素无法清除的肺部感染。一位助产士感到困惑，将莎拉送到了医院进行进一步检查，包括血液测试和X光检查，结果令人震惊。

32岁的玛丽-路易莎是一名来自南约克郡的医院支持工作人员，她被告知她的宝宝可能患有免疫缺陷。“我并不真正知道这意味着什么，但后来我了解到，如果不及时治疗，这可能是致命的，这让我非常害怕，”玛丽-路易莎说。血液检测确认莎拉患有腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷（ADA-SCID），这是一种影响婴儿的罕见遗传病，阻止他们的免疫系统发育。“这感觉像是对我心脏的一记重击，”玛丽-路易莎说，“我泪流满面。”

ADA-SCID每年大约影响三名儿童，使他们容易受到我们通常能轻松应对的日常细菌感染。即使是轻微的感染，如感冒，也可能危及生命。未经治疗，患有ADA-SCID的儿童通常在两岁前就会死亡。

然而，今天，莎拉是一个健康快乐的八岁女孩，喜欢空手道、游泳和芭蕾舞——如果没有她作为临床试验的一部分接受的开创性基因疗法，这是无法想象的。让像莎拉这样的婴儿，甚至是极度生病的婴儿，参加临床试验，对外行人或焦虑的新手父母来说，可能会显得残酷。但在其他选择失败时，这种试验为他们提供了希望，伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的儿科医生兼基因治疗和儿科免疫学教授克莱尔·布斯（Claire Booth）表示：“它为他们提供了一个未来，否则某些疾病会使他们无法生存。”此外，只有通过研究婴儿的药物和护理选项，才能改善所有婴儿的治疗。

莎拉的情况是由一个缺陷基因引起的，这意味着她无法产生帮助免疫系统发育的酶ADA。为了保护她免受可能致命的感染，必须采取一切预防措施。“这意味着每天多次拖地，清洁门把手，接触我的脸后和接触她之前洗手，”玛丽-路易莎说。甚至亲吻她或晚上靠近她睡觉都太危险了。“不能亲吻自己的宝宝是一种折磨，”她补充道。

莎拉一家被告知，最好的选择是侵入性的骨髓移植，这可以替代不健康的免疫系统，用新的健康血细胞形成干细胞来建立新的免疫系统。但在进行化疗以杀死现有的不健康细胞之前，莎拉需要找到一个干细胞供体。不幸的是，没有找到匹配的供体，莎拉被转介到伦敦的大奥蒙德街医院（GOSH）讨论其他治疗方法，包括每周注射PEG-ADA，这是一种替代莎拉缺失的ADA酶的药物。但这些注射剂非常昂贵——每2毫升小瓶约8000英镑——而且医生对其成功并不抱有信心。

然后提出了第三种选择：参加临床试验。莎拉似乎非常适合GOSH正在进行的一项新基因治疗试验，该试验通过病毒将正常基因引入患者体内，替换缺陷基因。虽然没有保证一定会成功，但如果成功，免疫细胞将开始发育。玛丽-路易莎承认，当时她并没有让自己担心最坏的结果：“我需要在那里支持她。直到几年后我才完全意识到这有多可怕。”

当莎拉加入试验时，GOSH团队已经成功地用这种一次性疗法治疗了多名患者。“这个程序本身并不危险，”布斯教授说。“它是通过类似于肾透析机的设备收集患者的血液干细胞，然后在实验室中生产正常基因的拷贝，再将其给予患者。”玛丽-路易莎有很多问题，但最终她觉得“别无选择”，只能尝试。“作为父母，你会尽一切努力拯救你的孩子，”她说。

莎拉在六个月大时接受了治疗。几周后的血液检测显示免疫细胞已经开始生长。“她的症状，如皮疹，开始好转，”玛丽-路易莎说。“她开始微笑，更开心了，皮肤更清澈，眼睛更明亮。看到这一切真是太神奇了。”从那时起，莎拉完全康复了。“我毫不怀疑，如果莎拉没有接受这种治疗，她今天就不会活着，”玛丽-路易莎说，她此后开始攻读护理学位，并在GOSH支持其他孩子的父母。

过去，开给儿童的药物通常只在成人身上进行测试和配制，由于伦理原因，不愿意在儿童身上进行研究。然而，自1990年代中期以来，人们的观点发生了转变，缺乏关于药物对婴儿影响的数据现在被视为一种担忧。“儿童和婴儿不仅仅是缩小版的成人，”布斯教授说。“你不能简单地从成人试验中推断儿童会发生什么，因为他们的身体化学成分不同，因此对治疗的反应也可能不同。”这不仅是因为他们的体型较小，还因为他们的身体仍在发育，对婴儿器官的影响可能不同，她解释道。“为他们量身定制治疗方案非常重要，而我们实现这一目标的方法是进行研究和临床试验。”

研究人员热衷于招募患有更常见疾病的婴儿参加试验，以便专家可以收集数据并更多地了解他们的独特生理。事实上，涉及真实婴儿的研究至关重要，因为实验室测试无法替代真实患者，伦敦帝国理工学院新生儿医学教授尼娜·莫迪（Neena Modi）解释道。“如果你想为婴儿带来好处，你就必须涉及婴儿，”她说。

但婴儿试验也带来了自身的挑战。婴儿特别脆弱，需要专门的监测设备和护理，以及拥有适当设备和训练有素人员的专业中心和医院。而且，父母可能可以理解地感到焦虑，尤其是当他们的婴儿生病或早产时，他们必须快速决定是否让婴儿参加试验。“父母不可避免且可以理解地对他们的婴儿处于高度担忧和关切状态，”慈善机构Bliss首席执行官卡罗琳·李-戴维（Caroline Lee-Davey）说。“我们总是希望看到知情同意——即父母理解试验的目的及其对孩子的确切影响，”她说。“理想情况下，他们在同意参加之前已经花时间处理请求并思考。”

莫迪教授补充说，选择让婴儿参加试验的父母可能会从中受益。2020年的一项研究涉及比利时参与新生儿药物试验的儿童父母，发现总体而言，他们报告了“积极的体验和参与后很少的情感困扰”。几乎所有受访者都表示满意并为贡献研究感到自豪，尽管少数人报告了焦虑、压力或内疚感。

任何涉及婴儿的研究都必须通过严格的伦理测试，就像成人试验一样，在获得批准之前要经过审查，莫迪教授解释道。在每个阶段，研究人员都会受到相关监管机构的严格审查。“因此，当重症监护病房的婴儿家长被提出研究时，这项研究已经经过多个不同机构的严格审查，”莫迪教授说。而且，婴儿研究往往不涉及新药或侵入性治疗，卡罗琳·李-戴维说。“在新生儿护理中，这通常涉及测量一种标准做法与另一种标准做法之间的差异，”她说。这可能涉及出生后手术的时间或婴儿喂养频率等问题，“这些都是不太明确的问题”。

最近一项研究要求父母在婴儿五天大时进行的标准足跟采血测试期间抚摸婴儿，以检查镰状细胞病和囊性纤维化等疾病。研究人员试图测量父母的触摸是否可以减少婴儿在测试期间的不适和痛苦。

凯蒂·斯坦莫尔（Katie Stanmore）的儿子本杰明（Benjamin）在2019年早产，参加了这项试验。出生后不久的扫描显示，他心脏有一条额外的血管，这是一种称为动脉导管未闭（PDA）的疾病。PDA每2000名足月婴儿中约有1例，但对于29周前出生的婴儿，风险要高得多。对于大多数心脏正常的婴儿，这条额外的血管通常会在出生后的前几天自行缩小并关闭。如果它保持开放时间过长，则可能导致过多的血液流入肺部，损害较小的血管，造成永久性损伤，甚至可能致命。

“本杰明提前出生让我非常震惊，我感到情绪激动和担忧，”31岁的凯蒂说。怀孕期间，凯蒂患有妊娠剧吐症，伴有严重的恶心和呕吐，“我进出医院，从怀孕16周开始出血……那是一段非常糟糕的时光，”她回忆道。本杰明通过紧急剖腹产在利物浦妇女医院出生，体重仅652克（1磅7盎司）。“当我去看他在新生儿重症监护室时，他全身都是电线，”凯蒂说。“他的皮肤几乎是透明的，发出像小猫一样的声音。”

本杰明大约两天大时，一名顾问告诉凯蒂有关牛津大学正在进行的一项临床试验。研究人员希望测试在出生后72小时内给患有PDA的新生儿服用布洛芬是否可以帮助关闭多余的血管。没有保证这种方法会有效，而且参与试验的家庭也不会被告知他们的孩子是服用了药物还是安慰剂。“我立刻答应了，”凯蒂说。“当然很担心，但我安慰自己，专家们知道自己在做什么。”

在通过静脉滴注给本杰明服药后，他的心脏扫描显示瓣膜已成功关闭。“工作人员非常棒，向我解释了一切，”凯蒂说。本杰明在医院住了76天，由于肺部发育问题，他回家后需要氧气直到六个月大。但现在四岁的本杰明“健康、快乐”，凯蒂说。“你根本不会想到他是一个早产儿。他从第一天起就是个小战士。”

尽管监管水平和安全措施意味着“研究对婴儿造成实际伤害的情况应该极其罕见”，卡罗琳·李-戴维说，如果父母没有得到他们希望的结果，例如他们的孩子被给予安慰剂而不是新干预措施，他们可能会感到失望。“我可以理解父母的失望，如果他们认为自己没有从新的治疗中受益，”她说。“但这就是研究的本质：通常是将新方法与现有标准做法进行比较。并不是说一个婴儿得到了更好的照顾。”

凯蒂永远不会知道本杰明是否服用了布洛芬或安慰剂。“这一直在我脑海中，”她说，“但无论如何，我都非常感谢这个试验。”

在涉及健康和患病婴儿的研究中，伦理始终是一个考虑因素，布斯教授说。“对于我们的团队进行的基因治疗试验，我们不会进行对照研究[使用安慰剂]，因为这样做是不道德的，”她解释说。“在罕见疾病中，由于患者数量有限，可能也无法设置安慰剂对照组。”

尽管米娅·罗伯茨-穆卡萨（Mia Roberts-Mukasa）的儿子奥斯卡（Oscar）没有直接受益，但她很高兴让他参与坏死性小肠结肠炎（NEC）的研究。NEC是一种主要发生在早产儿的胃微生物群落疾病，导致微生物群落组织发炎和坏死，进而引发危及生命的感染。奥斯卡在27周时出生，体重仅737克（1磅10盎司）。“那是一段非常可怕的时期，我们不知道他是否能活下来，”31岁的米娅说，她是一名来自汉普郡的活动制作人。

2021年10月，奥斯卡在伦敦圣托马斯医院出生几天后，米娅和她的丈夫被问及新生儿重症监护室正在进行的一些研究试验。“其中一个试验是测试使用抗生素作为预防感染的方法，而不是治疗感染。但我不喜欢在没有医疗需要的情况下给他使用抗生素的想法。”我们决定参加NEC试验，这看起来是最不具侵入性和对奥斯卡最相关的试验，”米娅说。

如果奥斯卡患上NEC，家人同意让外科医生在手术中取出他的一部分微生物群落用于进一步研究。幸运的是，奥斯卡没有受到影响，但他作为“对照组”留在试验中，被监测并与那些发展成NEC的婴儿进行对比。“这是一次积极的经历，我们没有感到任何压力，”米娅说。“我们也感到，如果上帝不允许他活下来，至少我们能留下一些持久的影响，可能帮助其他婴儿。”“知道你在为更大的事情做出贡献，确实能为这段艰难的时光赋予意义。”

只有几天大的婴儿……正在帮助科学家解开大脑的秘密

刚刚几天大的婴儿，包裹在襁褓中，头上覆盖着电极，正在进行测试以测量其大脑的电活动。但这并不是为了挽救危重婴儿的生命的紧急干预。实际上，这是一项实验，旨在了解新生儿是否天生具有音乐节奏感。

荷兰阿姆斯特丹大学的科学家进行了这项实验，通过脑电图（EEG）记录大脑活动，以检测其对外部变化的反应。在这项研究中，31名不到六天大的婴儿佩戴耳机，研究人员播放了大多数流行歌曲中常见的鼓点。

当鼓点模式中缺少一个节拍时，EEG记录显示婴儿的大脑活动发生了变化，表明他们能够感知鼓点节奏的变化，即使他们从未接触过这些声音。

今年早些时候，研究人员在《认知》杂志上撰文称，这些发现表明，婴儿天生具有节奏感，这是人类欣赏音乐的基础。

但是，对如此幼小的婴儿进行实验是否合乎道德？特别是像这项研究这样没有明显医疗益处的实验？

这个问题由世界医学协会在1964年首次制定的《赫尔辛基宣言》复杂的一系列伦理原则涵盖，该宣言设定了谁应该和不应该成为研究的人类实验对象的界限。这些声明指出，伦理委员会——负责审查所有医学研究项目的专家——必须决定参与实验是否对参与者构成“超出最小风险”。

“任何伦理委员会认为超出最小风险的事情都非常不可能被允许进行，”牛津大学医学伦理学教授多米尼克·威金森（Dominic Wilkinson）说。“在这种情况下，如果委员会认为暴露婴儿于鼓点声不会比他们在日常生活中听到的声音更吵，那么让婴儿听鼓点声是可以接受的。”“但如果研究人员计划给婴儿戴上耳机并大声播放重金属音乐，那是不会被允许的。”在鼓点实验中，噪音水平限制在约80分贝，大致相当于真空吸尘器的音量。

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